Chiedi alle persone nella biotecnologia dove falliscono i progetti e ottieni una risposta coerente che raramente compare in un documento di strategia.
Non alla scoperta. Non al banco. Nel punto in cui qualcosa che funzionava in laboratorio deve funzionare su scala di produzione, secondo programma, in modo ripetuto, e a un costo che rende il prodotto sostenibile.
Da due litri a duemila
Il modello ingenuo dello scale-up è che si usi un contenitore più grande e si moltiplichino le quantità.
Il motivo per cui quel modello fallisce è che le cellule non vivono il contenitore. Vivono il loro intorno immediato, e a grande volume quell'intorno smette di essere uniforme.
Una cellula in un bioreattore da duemila litri non è in una versione più grande della beuta. È in un ambiente diverso, che cambia a seconda di dove si trova nel serbatoio.
Cosa cambia, nello specifico.
Tempo di miscelazione. In un contenitore piccolo, tutto ciò che viene aggiunto si distribuisce quasi subito. In uno grande ci vuole un tempo apprezzabile, così le cellule in regioni diverse vedono condizioni diverse.
Trasferimento di ossigeno. Portare abbastanza ossigeno nel liquido diventa il fattore limitante su scala, e i modi per migliorarlo, più agitazione e più flusso di gas, introducono problemi propri.
Taglio. L'agitazione necessaria su scala impone stress meccanico. Molti tipi di cellule, in particolare quelle di mammifero, ne sono sensibili.
Gradienti. pH, ossigeno disciolto, nutrienti e temperatura variano tutti attraverso un serbatoio grande. Le cellule circolano ripetutamente attraverso quei gradienti, una condizione di stress che semplicemente non esiste a scala di banco.
Calore. Rimuovere il calore metabolico è banale in un contenitore piccolo ed è un vincolo ingegneristico in uno grande.
Quindi la biologia cambia perché è cambiata la fisica. Diagnosticarlo richiede qualcuno capace di pensare a entrambe, e quelle persone sono scarse perché le due materie vengono insegnate separatamente e praticate separatamente.
Cosa copre la direzione
L'ambito: fermentazione, bioreattori e coltura cellulare, portare un processo biologico fino alla scala di produzione.
In pratica, cinque capacità.
Pratica di coltura cellulare e fermentazione. Far crescere organismi in modo affidabile, nel modo specifico che richiede la produzione e non nel modo di un laboratorio.
Gestione e controllo dei bioreattori. L'attrezzatura, la strumentazione, e le strategie di controllo che mantengono le condizioni dove devono stare.
Principi di scale-up. Le relazioni ingegneristiche che determinano cosa si trasferisce tra le scale e cosa no.
Downstream processing. Tutto quello che viene dopo il bioreattore, trattato più avanti.
Caratterizzazione e controllo di processo. Sapere quali parametri contano, quanto possono muoversi, e cosa succede ai margini. È ciò che rende un processo robusto invece che fortunato.
Il downstream, metà del costo e un quarto dell'attenzione
Produrre la molecola è un problema. Farla uscire, purificata, stabile e in una forma che si possa riempire e spedire è un altro, e in molti processi rappresenta una grande quota del costo totale di produzione.
È anche dove la resa scompare silenziosamente. Ogni fase di purificazione perde un po' di prodotto, e una sequenza di fasi che recuperano ciascuna la maggior parte del materiale può comunque consegnare una resa complessiva scarsa.
Le capacità coinvolte sono distinte da quelle upstream: separazione, filtrazione, cromatografia su scala, gestione dei buffer, clearance virale nei prodotti rilevanti, e formulazione, che si ricollega alla direzione della biochimica.
Gli specialisti di downstream sono costantemente più difficili da trovare di quelli upstream, e le organizzazioni tendono ad accorgersene tardi, perché l'attenzione in sviluppo va alla parte più affascinante.
Dove si colloca nel dominio
Bioprocessing e biomanufacturing è la settima di dieci direzioni nel dominio biotecnologia di Astra Trainer, ed è quella che i partner mettono più spesso al centro di un programma, perché è dove il lavoro di laboratorio diventa prodotto.
Di solito è definita insieme a microbiologia, per la metà sul controllo della contaminazione, e a ingegneria genetica e biologia sintetica, perché un ceppo che non si può scalare non è ancora un asset. Per i partner che gestiscono impianti, si abbina anche al dominio manifattura avanzata, dove automazione e controllo industriale, ingegneria della qualità, e manutenzione e gestione degli asset coprono lo strato di reparto. Le lezioni durano cinque minuti, così operatori e ingegneri si formano senza lasciare il turno. Puoi vedere qui le dieci direzioni.
I ruoli, nominati
Scienziati e ingegneri di sviluppo di processo. Upstream e downstream, portano un processo dal laboratorio alla pronta produzione.
Manufacturing sciences and technology. Il gruppo che possiede il processo in produzione e indaga quando si comporta male. Una delle funzioni più preziose e meno comprese del settore.
Operatori di bioreattori e fermentazione. Gestiscono la produzione. Una popolazione ampia e una vera carenza di tecnici negli impianti in espansione.
Specialisti di downstream processing. Cromatografia e filtrazione su scala. Costantemente scarsi.
Ingegneri di automazione e controllo di processo. Gli impianti moderni sono fortemente strumentati e qualcuno deve configurare, mantenere e interpretare tutto questo.
Specialisti di technology transfer. Spostano un processo tra siti o verso un produttore terzo, una disciplina a sé e quasi mai formata deliberatamente.
Chi può essere formato per questo
Ingegneri chimici. Il bacino più solido. Trasferimento di massa, miscelazione, trasferimento di calore, unit operations e controllo di processo sono esattamente il framework che serve allo scale-up. Ciò che manca loro è la biologia: che il materiale di processo è vivo, risponde allo stress, e cambia nel corso di un lotto. È un divario reale ed è insegnabile.
Operatori di birrificazione e fermentazione. Esperienza pratica di fermentazione su larga scala, inclusa l'intuizione su come si comporta una coltura, difficile da insegnare. Spesso trascurati per ruoli farmaceutici e spesso eccellenti in quei ruoli.
Personale della produzione farmaceutica. Già dentro il GMP, già in possesso della disciplina documentale e procedurale più difficile da instillare. Ha bisogno dei contenuti di bioprocesso.
Personale della lavorazione alimentare e casearia. Lavorazione biologica su larga scala, igiene, trattamento termico, separazione. Più trasferibile di quanto suggerisca la divisione settoriale.
Scienziati di laboratorio che passano alla produzione. Hanno la biologia e hanno bisogno dell'ingegneria e della mentalità industriale. È il contrario della conversione dell'ingegnere chimico ed è la più lenta delle due.
Operatori di trattamento delle acque e delle utility. Capiscono la gestione dei liquidi su larga scala, la filtrazione e le utility da cui dipende un impianto.
Il confine GMP. La produzione biofarmaceutica opera sotto le Norme di Buona Fabbricazione, che richiedono qualificazione documentata specifica per ruolo, formazione sul sito e competenza dimostrata prima che una persona possa eseguire una data operazione. La formazione strutturata costruisce la comprensione scientifica e ingegneristica che rende qualcuno efficace e conforme. Non è qualificazione GMP, non autorizza nessuno a eseguire un'operazione di produzione e non sostituisce i registri di formazione sul sito. Chiunque presenti un programma di formazione come equivalente alla qualificazione sta descrivendo qualcosa che fallirebbe un'ispezione.
Cosa portare a casa
Lo scale-up è dove i programmi falliscono, e fallisce perché la fisica è cambiata e la biologia ha risposto, non perché la scienza era sbagliata.
Miscelazione, trasferimento di ossigeno, taglio, gradienti e rimozione del calore si comportano tutti diversamente su volume, e diagnosticarne gli effetti richiede qualcuno che pensi sia in termini ingegneristici sia biologici.
Il downstream processing porta una grande quota del costo e una piccola quota dell'attenzione, e gli specialisti di downstream sono più difficili da trovare di quelli upstream.
Gli ingegneri chimici sono la conversione più solida disponibile, e gli operatori di birrificazione e fermentazione sono il bacino più trascurato.
E la qualificazione GMP è un requisito separato, documentato, specifico per sito, che la formazione prepara e non sostituisce mai.
Perché i processi biotech falliscono su scala?
Perché un serbatoio grande è un ambiente diverso, non uno più grande. Tempo di miscelazione, trasferimento di ossigeno, taglio, gradienti e rimozione del calore cambiano tutti, e le cellule rispondono a condizioni che non esistono a scala di banco.
Qual è la parte più trascurata del bioprocessing?
Il downstream processing. Spesso rappresenta una grande quota del costo di produzione e riceve una frazione dell'attenzione in sviluppo, e gli specialisti di downstream sono costantemente più difficili da trovare.
Chi si converte più facilmente al bioprocessing?
Gli ingegneri chimici, che hanno già il framework di trasferimento di massa e unit operations e hanno bisogno della biologia. Gli operatori di birrificazione e fermentazione sono il bacino più trascurato e portano un'intuizione pratica su larga scala.
La formazione conta come qualificazione GMP?
No. Il GMP richiede qualificazione documentata, specifica per ruolo e per sito, e competenza dimostrata. La formazione costruisce la comprensione che rende qualcuno efficace dentro quel sistema.
Dove si colloca nel dominio?
Settima di dieci direzioni nel dominio biotecnologia di Astra Trainer, di solito definita con microbiologia e biologia sintetica, e spesso con il dominio manifattura avanzata per lo strato di reparto. Puoi vederle qui.