Zapytaj ludzi w biotechnologii, gdzie zawodzą projekty, a dostaniesz spójną odpowiedź, która rzadko pojawia się w dokumencie strategicznym.
Nie na etapie odkrywania. Nie na stole laboratoryjnym. W punkcie, gdzie coś, co działało w laboratorium, musi zadziałać w skali produkcyjnej, zgodnie z harmonogramem, wielokrotnie, i przy koszcie czyniącym produkt opłacalnym.
Od dwóch litrów do dwóch tysięcy
Naiwny model skalowania mówi, że używasz większego zbiornika i mnożysz ilości.
Ten model zawodzi, bo komórki nie doświadczają zbiornika. Doświadczają swojego bezpośredniego otoczenia, a przy dużej objętości to otoczenie przestaje być jednolite.
Komórka w bioreaktorze o pojemności dwóch tysięcy litrów nie jest w większej wersji kolby. Jest w innym środowisku, które zmienia się w zależności od tego, gdzie w zbiorniku akurat się znajduje.
Co konkretnie się zmienia.
Czas mieszania. W małym zbiorniku wszystko, co dodane, rozprowadza się niemal natychmiast. W dużym zajmuje to zauważalny czas, więc komórki w różnych regionach widzą różne warunki.
Transfer tlenu. Dostarczenie wystarczającej ilości tlenu do cieczy staje się czynnikiem ograniczającym przy skali, a sposoby jego poprawy – więcej mieszania i więcej gazu – wprowadzają własne problemy.
Siły ścinające. Mieszanie potrzebne przy skali wprowadza obciążenie mechaniczne. Wiele typów komórek, zwłaszcza ssacze, jest na nie wrażliwych.
Gradienty. pH, rozpuszczony tlen, składniki odżywcze i temperatura różnią się w dużym zbiorniku. Komórki krążą przez te gradienty wielokrotnie, co jest warunkiem stresowym, który po prostu nie istnieje w skali stołu laboratoryjnego.
Ciepło. Odprowadzenie ciepła metabolicznego jest trywialne w małym zbiorniku i ograniczeniem inżynierskim w dużym.
Więc biologia zmienia się, bo zmieniła się fizyka. Zdiagnozowanie tego wymaga kogoś, kto potrafi myśleć o obu naraz, a tacy ludzie są rzadcy, bo obu przedmiotów naucza się osobno i osobno się je praktykuje.
Co obejmuje ten kierunek
Zakres: fermentacja, bioreaktory i hodowla komórkowa, doprowadzenie procesu biologicznego do skali produkcyjnej.
W praktyce pięć kompetencji.
Praktyka hodowli komórkowej i fermentacji. Niezawodne prowadzenie organizmów w sposób, jakiego wymaga produkcja, nie w sposób, w jaki robi to laboratorium.
Obsługa i sterowanie bioreaktorem. Sprzęt, przyrządy i strategie sterowania utrzymujące warunki tam, gdzie muszą być.
Zasady skalowania. Zależności inżynierskie decydujące, co przenosi się między skalami, a co nie.
Przetwarzanie downstream. Wszystko po bioreaktorze, opisane poniżej.
Charakterystyka i kontrola procesu. Wiedza, które parametry mają znaczenie, jak daleko mogą się przesunąć i co dzieje się na skraju. To sprawia, że proces jest solidny, a nie tylko dobrze się poszczęściło.
Downstream, czyli połowa kosztu i ćwierć uwagi
Wytworzenie cząsteczki to jeden problem. Wydobycie jej, oczyszczenie, ustabilizowanie i nadanie formy, którą da się napełnić i wysłać, to drugi, i w wielu procesach stanowi to dużą część całkowitego kosztu produkcji.
To też miejsce, gdzie po cichu znika wydajność. Każdy krok oczyszczania traci część produktu, a sekwencja kroków, z których każdy odzyskuje większość materiału, wciąż może dać słabą wydajność ogólną.
Kompetencje tu potrzebne różnią się od upstream: separacja, filtracja, chromatografia w skali, zarządzanie buforami, usuwanie wirusów w odpowiednich produktach i formulacja, co zapętla się z powrotem do kierunku biochemii.
Specjalistów od downstream konsekwentnie trudniej znaleźć niż od upstream, a organizacje zwykle zauważają to późno, bo uwaga rozwojowa idzie w tę bardziej ekscytującą część.
Gdzie to się mieści w domenie
Bioprocesy i biowytwarzanie to siódmy z dziesięciu kierunków w domenie biotechnologii Astra Trainer, i jest tym, który partnerzy najczęściej stawiają w centrum programu, bo to tu praca laboratoryjna staje się produktem.
Zwykle planuje się go z mikrobiologią, dla połowy dotyczącej kontroli zanieczyszczeń, oraz z inżynierią genetyczną i biologią syntetyczną, bo szczep, którego nie da się skalować, nie jest jeszcze aktywem. Dla partnerów prowadzących zakłady łączy się też z domeną zaawansowanej produkcji, gdzie automatyka i sterowanie przemysłowe, inżynieria jakości oraz utrzymanie ruchu i zarządzanie majątkiem pokrywają warstwę hali produkcyjnej. Lekcje trwają pięć minut, więc operatorzy i inżynierowie szkolą się bez schodzenia ze zmiany. Zobacz dziesięć kierunków tutaj.
Role, nazwane wprost
Naukowcy i inżynierowie rozwoju procesu. Upstream i downstream, prowadzący proces od laboratorium do gotowości produkcyjnej.
Nauki produkcyjne i technologia. Zespół, który jest właścicielem procesu w produkcji i bada, gdy ten się źle zachowuje. Jedna z najcenniejszych i najsłabiej rozumianych funkcji w branży.
Operatorzy bioreaktorów i fermentacji. Prowadzą produkcję. Duża populacja i prawdziwy niedobór techników w rozwijających się zakładach.
Specjaliści od przetwarzania downstream. Chromatografia i filtracja w skali. Stale w niedoborze.
Inżynierowie automatyki i sterowania procesem. Nowoczesne zakłady są mocno zinstrumentowane, i ktoś musi to skonfigurować, utrzymać i interpretować.
Specjaliści transferu technologii. Przenoszenie procesu między zakładami albo do producenta kontraktowego, co jest osobną dyscypliną i niemal nigdy nie jest szkolone celowo.
Kogo można w to przeszkolić
Inżynierowie chemiczni. Najsilniejsza pula. Transport masy, mieszanie, transfer ciepła, operacje jednostkowe i sterowanie procesem to dokładnie ta struktura, której potrzebuje skalowanie. Czego im brakuje, to biologii: że materiał procesowy jest żywy, reaguje na stres i zmienia się w trakcie szarży. Ta luka jest realna i da się ją nauczyć.
Operatorzy piwowarstwa i fermentacji. Praktyczne doświadczenie z fermentacją w dużej skali, w tym intuicja co do zachowania kultury, której trudno nauczyć. Często pomijani w rolach farmaceutycznych i często w nich doskonali.
Personel produkcji farmaceutycznej. Już wewnątrz GMP, już mając dyscyplinę dokumentacyjną i proceduralną, którą najtrudniej wpoić. Potrzebują treści bioprocesowej.
Personel przetwórstwa spożywczego i mleczarskiego. Wielkoskalowe przetwarzanie biologiczne, higiena, obróbka cieplna, separacja. Bardziej przenośne, niż sugeruje podział branżowy.
Naukowcy laboratoryjni przechodzący do produkcji. Mają biologię, potrzebują inżynierii i nastawienia przemysłowego. To odwrotność przekwalifikowania inżyniera chemicznego, i jest wolniejsza z dwóch.
Operatorzy uzdatniania wody i mediów. Rozumieją wielkoskalowe zarządzanie cieczami, filtrację i media, od których zależy zakład.
Granica GMP. Produkcja biofarmaceutyczna działa w ramach Dobrej Praktyki Wytwarzania, która wymaga udokumentowanej kwalifikacji specyficznej dla roli, szkolenia zakładowego i wykazanej kompetencji, zanim dana osoba wykona konkretną operację. Uporządkowane szkolenie buduje zrozumienie naukowe i inżynierskie, które czyni kogoś skutecznym i zgodnym z wymogami. Nie jest kwalifikacją GMP, nie upoważnia nikogo do wykonania operacji produkcyjnej i nie zastępuje zapisów szkolenia zakładowego. Ktoś, kto przedstawia program szkoleniowy jako równoważny kwalifikacji, opisuje coś, co nie przeszłoby inspekcji.
Co z tego wynieść
Skalowanie to miejsce, gdzie zawodzą programy, i zawodzą, bo zmieniła się fizyka, a biologia zareagowała, nie dlatego, że nauka była błędna.
Mieszanie, transfer tlenu, siły ścinające, gradienty i odprowadzanie ciepła zachowują się inaczej przy dużej objętości, a zdiagnozowanie ich skutków wymaga kogoś, kto myśli jednocześnie inżyniersko i biologicznie.
Przetwarzanie downstream niesie dużą część kosztu i małą część uwagi, a specjalistów od downstream trudniej znaleźć niż od upstream.
Inżynierowie chemiczni to najsilniejsze dostępne przekwalifikowanie, a operatorzy piwowarstwa i fermentacji to najbardziej pomijana pula.
A kwalifikacja GMP to osobny, udokumentowany, specyficzny dla zakładu wymóg, do którego szkolenie przygotowuje ludzi i którego nigdy nie zastępuje.
Dlaczego procesy biotechnologiczne zawodzą przy skalowaniu?
Bo duży zbiornik to inne środowisko, nie większe. Czas mieszania, transfer tlenu, siły ścinające, gradienty i odprowadzanie ciepła – wszystko się zmienia, a komórki reagują na warunki, które nie istnieją w skali stołu laboratoryjnego.
Co jest najbardziej pomijaną częścią bioprocesów?
Przetwarzanie downstream. Często stanowi dużą część kosztu produkcji, a dostaje ułamek uwagi rozwojowej, a specjalistów od downstream konsekwentnie trudniej znaleźć.
Kto najłatwiej przekwalifikowuje się w bioprocesy?
Inżynierowie chemiczni, którzy mają już strukturę transportu masy i operacji jednostkowych i potrzebują biologii. Operatorzy piwowarstwa i fermentacji to najbardziej pomijana pula, wnosząca praktyczną intuicję wielkiej skali.
Czy szkolenie liczy się jako kwalifikacja GMP?
Nie. GMP wymaga udokumentowanej, specyficznej dla roli i zakładu kwalifikacji oraz wykazanej kompetencji. Szkolenie buduje zrozumienie, które czyni kogoś skutecznym w ramach tego systemu.
Gdzie to się mieści w domenie?
Siódmy z dziesięciu kierunków w domenie biotechnologii Astra Trainer, zwykle planowany z mikrobiologią i biologią syntetyczną, często też z domeną zaawansowanej produkcji dla warstwy hali produkcyjnej. Zobacz je tutaj.