Demandez aux gens de la biotechnologie où échouent les projets, et vous obtenez une réponse constante qui apparaît rarement dans un document de stratégie.
Pas à la découverte. Pas au banc d'essai. Au moment où quelque chose qui fonctionnait en laboratoire doit fonctionner à l'échelle de production, dans les délais, de façon répétée, et à un coût qui rend le produit viable.
De deux litres à deux mille
Le modèle naïf du changement d'échelle consiste à utiliser une cuve plus grande et à multiplier les quantités.
La raison pour laquelle ce modèle échoue, c'est que les cellules ne vivent pas la cuve. Elles vivent leur environnement immédiat, et à grand volume, cet environnement cesse d'être uniforme.
Une cellule dans un bioréacteur de deux mille litres n'est pas dans une version plus grande de la fiole. Elle est dans un environnement différent qui change selon l'endroit de la cuve où elle se trouve.
Ce qui change, précisément.
Le temps de mélange. Dans une petite cuve, tout ce qu'on ajoute se répartit presque instantanément. Dans une grande, cela prend un temps appréciable, si bien que les cellules de différentes régions voient des conditions différentes.
Le transfert d'oxygène. Faire entrer assez d'oxygène dans le liquide devient le facteur limitant à l'échelle, et les moyens de l'améliorer, plus d'agitation et plus de débit gazeux, introduisent leurs propres problèmes.
Le cisaillement. L'agitation nécessaire à l'échelle impose une contrainte mécanique. De nombreux types cellulaires, en particulier les cellules de mammifère, y sont sensibles.
Les gradients. pH, oxygène dissous, nutriments et température varient tous à travers une grande cuve. Les cellules circulent à répétition dans ces gradients, une condition de stress qui n'existe simplement pas à l'échelle du banc d'essai.
La chaleur. Évacuer la chaleur métabolique est trivial dans une petite cuve et une contrainte d'ingénierie dans une grande.
Donc la biologie change parce que la physique a changé. Diagnostiquer cela exige quelqu'un capable de penser aux deux à la fois, et ces personnes sont rares parce que les deux matières s'enseignent séparément et se pratiquent séparément.
Ce que couvre la direction
Le périmètre : fermentation, bioréacteurs et culture cellulaire, amener un procédé biologique jusqu'à l'échelle de production.
Concrètement, cinq capacités.
Pratique de culture cellulaire et de fermentation. Faire croître des organismes de façon fiable, de la manière spécifique qu'exige la production plutôt que celle du laboratoire.
Exploitation et contrôle des bioréacteurs. L'équipement, l'instrumentation, et les stratégies de contrôle qui maintiennent les conditions là où elles doivent être.
Principes de changement d'échelle. Les relations d'ingénierie qui déterminent ce qui se transfère entre échelles et ce qui ne se transfère pas.
Traitement en aval. Tout ce qui vient après le bioréacteur, couvert plus loin.
Caractérisation et contrôle de procédé. Savoir quels paramètres comptent, jusqu'où ils peuvent varier, et ce qui se passe aux limites. C'est ce qui rend un procédé robuste plutôt que chanceux.
L'aval, qui représente la moitié du coût et un quart de l'attention
Fabriquer la molécule est un problème. L'extraire, la purifier, la rendre stable et sous une forme remplissable et expédiable en est un autre, et dans de nombreux procédés cela représente une grande part du coût total de production.
C'est aussi là que le rendement disparaît discrètement. Chaque étape de purification perd un peu de produit, et une séquence d'étapes récupérant chacune l'essentiel de la matière peut quand même livrer un rendement global médiocre.
Les capacités concernées sont distinctes de l'amont : séparation, filtration, chromatographie à l'échelle, gestion des tampons, clairance virale dans les produits concernés, et formulation, qui rejoint la direction biochimie.
Les spécialistes de l'aval sont systématiquement plus difficiles à trouver que ceux de l'amont, et les organisations s'en rendent compte tard, car l'attention en développement va à la partie la plus excitante.
Où cela se situe dans le domaine
Bioprocédé et biofabrication est la septième des dix directions du domaine biotechnologie d'Astra Trainer, et c'est celle que les partenaires placent le plus souvent au centre d'un programme, car c'est là que le travail de laboratoire devient produit.
Elle est généralement cadrée avec la microbiologie, pour la moitié contrôle de la contamination, et avec l'ingénierie génétique et la biologie synthétique, car une souche qui ne peut pas passer à l'échelle n'est pas encore un actif. Pour les partenaires qui exploitent des usines, elle s'associe aussi au domaine fabrication avancée, où l'automatisation et le contrôle industriels, l'ingénierie qualité, et la maintenance et la gestion des actifs couvrent la couche du plancher d'usine. Les leçons durent cinq minutes, si bien qu'opérateurs et ingénieurs se forment sans quitter leur poste. Vous pouvez découvrir les dix directions ici.
Les postes, nommés
Scientifiques et ingénieurs développement de procédé. Amont et aval, amenant un procédé du laboratoire à la maturité industrielle.
Sciences et technologie de fabrication. Le groupe qui possède le procédé en production et enquête quand il se comporte mal. L'une des fonctions les plus précieuses et les moins comprises de l'industrie.
Opérateurs de bioréacteur et de fermentation. Faisant tourner la production. Une population nombreuse et une véritable pénurie de techniciens dans les usines en expansion.
Spécialistes du traitement en aval. Chromatographie et filtration à l'échelle. Durablement en pénurie.
Ingénieurs automatisation et contrôle de procédé. Les usines modernes sont fortement instrumentées et quelqu'un doit configurer, maintenir et interpréter cela.
Spécialistes transfert de technologie. Déplacer un procédé entre sites ou vers un façonnier, une discipline à part entière presque jamais formée délibérément.
Qui peut être formé pour cela
Ingénieurs chimistes. Le vivier le plus solide. Transfert de masse, mélange, transfert de chaleur, opérations unitaires et contrôle de procédé sont exactement le cadre qu'exige le changement d'échelle. Ce qui leur manque, c'est la biologie : que la matière du procédé est vivante, réagit au stress, et change au cours d'un lot. Cet écart est réel et enseignable.
Opérateurs de brasserie et de fermentation. Expérience pratique de fermentation à grande échelle, dont l'intuition du comportement d'une culture, difficile à enseigner. Fréquemment négligés pour des postes pharmaceutiques et fréquemment excellents dans ces postes.
Personnel de fabrication pharmaceutique. Déjà dans les BPF, détenant déjà la discipline de documentation et de procédure la plus difficile à instiller. Ont besoin du contenu bioprocédé.
Personnel de transformation alimentaire et laitière. Traitement biologique à grande échelle, hygiène, traitement thermique, séparation. Plus transférable que ne le suggère la division sectorielle.
Scientifiques de laboratoire évoluant vers la fabrication. Ont la biologie et ont besoin de l'ingénierie et de l'état d'esprit industriel. C'est l'inverse de la conversion de l'ingénieur chimiste, et c'est la plus lente des deux.
Opérateurs de traitement de l'eau et des utilités. Comprennent la manipulation de liquides à grande échelle, la filtration et les utilités dont dépend une usine.
La frontière BPF. La fabrication biopharmaceutique opère sous les Bonnes Pratiques de Fabrication, qui exigent une qualification documentée spécifique au poste, une formation sur site et une compétence démontrée avant qu'une personne puisse effectuer une opération donnée. La formation structurée construit la compréhension scientifique et technique qui rend quelqu'un efficace et conforme. Ce n'est pas une qualification BPF, cela n'autorise personne à effectuer une opération de fabrication et cela ne remplace pas les dossiers de formation sur site. Toute présentation d'un programme de formation comme équivalent à une qualification décrit quelque chose qui échouerait à une inspection.
Ce qu'il faut retenir
Le changement d'échelle est là où les programmes échouent, et il échoue parce que la physique a changé et que la biologie a réagi, pas parce que la science était fausse.
Mélange, transfert d'oxygène, cisaillement, gradients et évacuation de la chaleur se comportent tous différemment à volume, et diagnostiquer leurs effets exige quelqu'un qui pense à la fois en ingénieur et en biologiste.
Le traitement en aval porte une grande part du coût et une petite part de l'attention, et les spécialistes de l'aval sont plus difficiles à trouver que ceux de l'amont.
Les ingénieurs chimistes sont la conversion la plus solide disponible, et les opérateurs de brasserie et de fermentation sont les plus négligés.
Et la qualification BPF est une exigence distincte, documentée et spécifique au site, que la formation prépare et ne remplace jamais.
Pourquoi les procédés biotech échouent-ils à l'échelle ?
Parce qu'une grande cuve est un environnement différent, pas un plus grand. Le temps de mélange, le transfert d'oxygène, le cisaillement, les gradients et l'évacuation de la chaleur changent tous, et les cellules réagissent à des conditions qui n'existent pas à l'échelle du banc d'essai.
Quelle est la partie la plus négligée du bioprocédé ?
Le traitement en aval. Il représente fréquemment une grande part du coût de production et reçoit une fraction de l'attention en développement, et les spécialistes de l'aval sont systématiquement plus difficiles à trouver.
Qui se convertit le plus facilement vers le bioprocédé ?
Les ingénieurs chimistes, qui possèdent déjà le cadre du transfert de masse et des opérations unitaires et ont besoin de la biologie. Les opérateurs de brasserie et de fermentation sont le vivier le plus négligé et apportent une intuition pratique à grande échelle.
La formation compte-t-elle comme qualification BPF ?
Non. Les BPF exigent une qualification documentée, spécifique au poste et au site, et une compétence démontrée. La formation construit la compréhension qui rend quelqu'un efficace au sein de ce système.
Où cela se situe-t-il dans le domaine ?
Septième des dix directions du domaine biotechnologie d'Astra Trainer, généralement cadrée avec la microbiologie et la biologie synthétique, et souvent avec le domaine fabrication avancée pour la couche plancher d'usine. Vous pouvez les découvrir ici.